HỘI CHỨNG KLINEFELTER và hình ảnh ca lâm sàng

Đây là 1 bệnh lý hiếm gặp nhưng cần chẩn đoán và điều trị sớm cho trẻ em. Tránh hậu quả rối loạn tâm lý, hành vi của trẻ ở tuổi đi học hay trưởng thành do sự tự ti về hình thái, trí tuệ...

HỘI CHỨNG KLINEFELTER
Hội chứng Klinefelter (KS) xảy ra ở khoảng 150 trên 100.000 nam giới là rối loạn nhiễm sắc thể giới tính phổ biến nhất [1].  Nó được mô tả lần đầu tiên vào năm 1942 do Bác sĩ Harry Klinefelter, nhà nghiên cứu y học tại Bệnh viên Đa khoa Massachusetts, Boston, Hòa Kỳ đã mô tả 9 người đàn ông với những đặc điểm sau: gynecomastia, tinh hoàn nhỏ, không có tinh trùng (azoospermia) và nồng độ gonadotropin tăng cao [2].
1. Nguyên nhân
Do sự thêm vào của một nhiễm sắc thể giới tính X trong bộ NST 46, XY. Nhiễm sắc thể X thêm ở bệnh nhân Klinefelter thường mắc phải do lỗi không điều hòa trong quá trình phát sinh giao tử của cha hoặc mẹ, trong đó tinh trùng hoặc trứng mang thêm nhiễm sắc thể X ngoài nhiễm sắc thể giới tính đơn lẻ bình thường. Nó cũng có thể là kết quả của một lỗi trong phân chia trong quá trình nguyên phân trong hợp tử.
Trong khoảng 50-60% trường hợp, hiện tượng không phân li nhiễm sắc thể xảy ra ở mẹ. Các trường hợp còn lại xảy ra do không phân li ở người cha. Có tới 75- 85% do lỗi phân bào giảm nhiễm I và 10-15% do lỗi phân bào giảm nhiễm II. Độ tuổi mang thai của người mẹ tăng  cũng làm tăng nguy mắc hội chứng Klinefelter [3].  
Kiểu nhân thường gặp nhất là 47,XXY (khoảng 80-90% các trường hợp); thể khảm 46,XY/47,XXY gặp trong khoảng 10% trường hợp, hiếm hơn nữa là thẻ khảm 47,XXY/46XX.Các thể khác bao gồm: 48,XXYY, 48,XXXY, 49,XXXYY, và 49,XXXXY, rất hiếm. Thể khảm 46,XY/47,XXY có thể xảy ra ở hợp tử 46,XY hoặc 47,XXY, và do rối loạn phân bào sau khi thụ tinh tạo hợp tử.
Ở động vật có vú với hơn một nhiễm sắc thể X, chỉ có một nhiễm sắc thể X ở trạng thái hoạt động, còn những nhiễm sắc thể X còn lại bị bất hoạt và hầu hết các gen trên chúng không được biểu hiện. Điều này xảy ra cả ở nam XXY lẫn nữ XX. Tuy nhiên, một số ít gen vẫn được biểu lộ dù chúng trên nhiễm sắc thể X bất hoạt; đây là các gen có gen tương ứng trên nhiễm sắc thể Y (vùng giả nhiễm sắc thể thường). Các gen thể ba nhiễm này ở nam XXY có lẽ là nguyên nhân của các triệu chứng liên quan đến hội chứng Klinefelter.
 
 
2. Sinh lý bệnh
Sự thêm vào của một hoặc nhiều nhiễm sắc thể X hay Y lên kiểu nhân nam gây ra các bất thường thể trạng – hình thể và trí tuệ - tâm thần kinh là khác nhau. Nói chung có nhiều mức độ bất thường kiểu hình gồm cả chậm phát triển trí tuệ, liên quan trực tiếp đến số lượng nhiễm sắc thể X thêm vào trên mức bình thường. Số nhiễm sắc thể X tăng trên mức bình thường ảnh hưởng đến phát triển thể chất và trí tuệ. Bất thường về xương, tim mạch cũng nặng và trầm trọng hơn. Phát triển sinh dục đặc biệt nhạy cảm với mỗi nhiễm sắc thể X thêm vào, gây rối loạn tạo ống sinh tinh và vô sinh, cũng như dị dạng và thiểu sản cơ quan sinh dục ở nam đa nhiễm X. Hơn nữa, khả năng tâm thần giảm theo nhiễm sắc thể X thêm vào. Chỉ số trí tuệ (IQ) giảm khoảng 15 điểm cho mỗi nhiễm sắc thể X vượt mức bình thường. Tất cả các khu vực phát triển chính, gồm ngôn ngữ và sự phối hợp diễn đạt, tiếp thu cũng bị ảnh hưởng [4].
Hội chứng Klinefelter là hình thức suy tinh hoàn nguyên phát, kèm theo tăng mức gonadotropin do thiếu phản hồi ngược từ tuyến yên [5]. Thiếu hụt androgen cũng gây bất thường tỉ lệ các phần trên cơ thể giống như người không có tinh hoàn (bị hoạn); lông ở mặt, nách, mu và thân mình thưa thớt hoặc không có; vú to; tinh hoàn và dương vật nhỏ; giảm khoái cảm tình dục; phân bố mô mỡ theo kiểu nữ; giảm sức chịu đựng thực thể; loãng xương. Việc mất ống sinh tinh và tế bào Sertoli dẫn đến giảm mức inhibin B, chất điều hoà hormone FSH. Trục hạ đồi-yên-sinh dục bị thay đổi ở bệnh nhân hội chứng Klinefelter ở tuổi dậy thì.
Chức năng tuyến yên sau sinh ở bệnh nhân Klinefelter là bình thường đáng kể cho đến tuổi dậy thì [6]. Các nghiên cứu về các bé trai trước tuổi dậy thì có thêm nhiễm sắc thể X cho thấy không có sự khác biệt so với các biện pháp kiểm soát trước khi điều trị về mức độ hormone kích thích nang trứng (FSH), hormone luteinizing (LH) và testosterone hoặc trong phản ứng với hormone giải phóng gonadotropin[7].  Tuy nhiên, ở độ tuổi 12 đến 14 tuổi, nồng độ FSH và LH tăng cao rõ rệt và mức độ testosterone giảm xuống nửa dưới của mức bình thường.
Mẫu sinh thiết tinh hoàn của trẻ sơ sinh bị rối loạn này cho thấy số lượng tế bào mầm giảm [8]. Tuy nhiên, sau khi bắt đầu dậy thì, sự thay đổi bệnh lý đặc trưng của Klinefelter như quá trình hyalin hóa và xơ hóa của ống dẫn tinh xuất hiện, dẫn đến tinh hoàn teo nhỏ và không có tinh trùng.  Việc mất các ống mô bào chức năng và tế bào Sertoli dẫn đến giảm mức độ Inhibin B rõ rệt, có lẽ là chất điều hòa hormone của nồng độ FSH.  Ở những người nam bình thường, sự tiết ra LH của LH kích thích sự tổng hợp và bài tiết testosterone, từ đó ức chế sự tiết LH và FSH của tuyến yên. Sự hiện diện của nồng độ LH huyết thanh tăng mặc dù nồng độ testosterone bình thường thấp cho thấy bệnh nhân Klinefelter bị thay đổi trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục
Cơ chế bệnh sinh của gynecomastia trong KS vẫn còn mù mờ. Nồng độ estradiol trong huyết thanh tăng cao quan sát thấy ở những bệnh nhân có KS, dường như xuất phát từ sự tăng chuyển đổi ngoại biên của testosterone thành estradiol và tỷ lệ thanh thải giảm, có khả năng góp phần.
3. Biểu hiện lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của nam XXY có thể xuất hiện trong nhiều trường hợp tương tự như nam XY, và do đó rất khó để chẩn đoán hội chứng Klinefelter mà không có nhiễm sắc thể đồ (Karotyp). Một số dị tật và tình trạng bẩm sinh thường thấy ở KS: 

Số TT	Đặc điểm	Tỉ lệ mắc phải (%)
1	Vô sinh	91-99
2	Tinh hoàn nhỏ( kích thước tinh hoàn < 6ml)	>95
3	Tăng mức Gonadotropin	>95
4	Azoospermia(không có tinh trùng)	>95
5	Thiểu năng trí tuệ	>75
6	Giảm nồng độ Testosterone	63-85
7	Giảm lông mặt	60-80
8	Giảm lông mu	30-60
9	Gynecomastia( vú to )	38-75
10	Chậm nói	40
11	Tăng chiều cao	30
12	Béo bụng	~50
13	Hội chứng chuyển hóa	46
14	Loãng xương	5-40
15	Bệnh tiểu đường tip 2	10-39
16	Tinh hoàn lạc chỗ	27-37
17	Giảm kích thước dương vật	10-25
18	Rối loạn tâm thần	25
19	Dị tật bẩm sinh, hở hàm ếch, thoát vị bẹn	~18
20	Hở van 2 lá	0-55
21	Ung thư vú	Nguy cơ tăng gấp 20 lần
22	Ung thư trung thất	Nguy cơ tăng gấp 500 lần
23	Gãy xương	Nguy cơ tăng gấp 2-40 lần

 
Hầu hết nam giới sinh ra với hội chứng KS sống suốt đời mà không được chẩn đoán. Bệnh nhân Klinefelter thường được phát hiện vào tuổi trưởng thành. Chỉ định thường gặp nhất để làm xác định kiểu nhân là thiểu năng sinh dục và vô sinh. Lý do bệnh nhân đi khám thường nhất là vô sinh và vú to. Các than phiền khác bao gồm mệt mỏi, yếu, rối loạn cương, loãng xương, rối loạn ngôn ngữ, khó khăn trong học hành, khoái cảm tình dục dưới mức bình thường, tính tự trọng kém, và các rối loạn hành vi.
a. Về thực thể, trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có chiều cao, cân nặng và vòng đầu bình thường. Khoảng 25% có biểu hiện lệch ngón (clinodactyly). Tốc độ phát triển chiều cao tăng vào lúc 5 tuổi, và chiều cao ở người lớn thường lớn hơn mức trung bình. Ngoài ra, tay và chân cũng dài không theo tỉ lệ thông thường của cơ thể. Sải tay dài, vượt quá chiều dài cơ thể từ 2 cm trở lên, và chiều cao trên bình thường, thường lớn hơn 184 cm và chủ yếu là do đôi chân dài bất thường [9].b. Về các đặc điểm giới tính, bệnh nhân có thể mất các đặc điểm giới tính thứ phát do giảm sản xuất androgen, với biểu hiện lông ở mặt, thân, cơ quan sinh dục thưa, giọng nói cao, và phân bố mỡ theo kiểu nữ. Vào giai đoạn trễ của tuổi dậy thì, khoảng 30-50% trẻ nam mắc hội chứng KS biểu hiện vú to thứ phát. Loạn sản tinh hoàn, tinh hoàn nhỏ, kích thước <10ml, cứng chắc hơn người bình thường do sự xơ hóa của các ống mô gây vô tinh, vô sinh.
Hầu hết các bệnh nhân mác hội chứng KS đều ko có tinh trùng trong tinh dịch, một số trường hợp có thể tìm thấy tinh trùng trong tinh dịch, Lanfranco tìm thấy 8.4% nam giới có Klinefelter có tinh trùng trong lần xuất tinh[10]. Một số đối tượng nam thể khảm XY / XXY có thể tìm thấy 14 - 61% ống sinh tinh có chứa tinh trùng trưởng thành, điều này giải thích các trường hợp hiếm gặp về khả năng sinh sản ở những bệnh nhân này.c. Về trí tuệ và tâm thần, tỷ lệ mắc KS trong số các đối tượng nam giới trong các viện tâm thần và trại giam - hình sự là khoảng 1%, cao gấp 5 lần so với dân số nói chung, điều này cho thấy  bệnh nhân có Klinefelter vốn không bình thường về tinh thần và dễ bị hành vi phạm tội [11, 12]. Khoảng 70% bệnh nhân có giảm chút ít về năng lực phát triển tâm thần và trí tuệ, bao gồm khó khăn trong học tập, học ngôn ngữ và chậm nói, giảm trí nhớ ngắn hạn, giảm kĩ năng phục hồi dữ liệu, đọc khó, rối loạn đọc (dyslexia), và khiếm khuyết khả năng chú ý. Bệnh nhân cũng có thể biểu hiện rối loạn hành vi và tâm lí. Điều này có thể do sự tự ti về hình thể gây rối loạn phát triển tâm lí, giao tiếp xã hội kém – khó khăn hoặc giảm khả năng xử lý khủng hoảng tâm lý. Các rối loạn tâm thần khác như lo lắng, trầm cảm, loạn thần kinh chức năng (neurosis), và rối loạn tâm thần – loạn thần (psychosis) cũng thường gặp hơn trong nhóm KS so với cộng đồng.d. Ung thư biểu mô tuyến vú hiếm gặp ở nam giới; tỷ lệ mắc bệnh ở hầu hết dân số là < 1/100.000/năm. Tuy nhiên, nó phổ biến hơn ít nhất 20 lần ở những bệnh nhân có KS, chiếm khoảng 4% trong tất cả các trường hợp [13]. Mặc dù một số tác giả chưa tìm thấy mối quan hệ giữa KS và ung thư vú nam, nhưng gần như tất cả các bệnh nhân bị KS và ung thư vú đều mắc bệnh gynecomastia, đây có thể là một yếu tố ảnh hưởng. Tỷ lệ mắc ung thư vú dự kiến ​​ở Klinefelter là khoảng 1/5000 nam giới. Với tần suất thấp này, không có bằng chứng hỗ trợ cho việc sử dụng chụp nhũ ảnh hoặc cắt bỏ dự phòng vú nở to ở Klinefelter.
Các khối u tế bào mầm ngoại bào cũng xảy ra với tần số tăng trong Klinefelter.  Những khối u này có thể phát sinh từ sự di chuyển không hoàn toàn của các tế bào mầm nguyên thủy từ nội nhũ của túi noãn hoàng đến sườn núi niệu sinh dục. Nồng độ gonadotropin tăng cao liên tục trong Klinefelter có thể góp phần vào sự biến đổi ác tính của các tế bào này. Tuy nhiên, ngay cả khi u lan rộng và di căn xa thì những khối u này có khả năng chữa khỏi bằng hóa trị.
Về các rối loạn tuần hoàn và tim, sa van hai lá gặp ở 55% bệnh nhân, giãn tĩnh mạch ở 20-40%, loét tĩnh mạch 10-20 lần cao hơn bình thường, nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi cũng tăng.
Răng bò (taurodontism, răng hàm phình to do tuỷ nở rộng) gặp ở 40% bệnh nhân, trong khi tỉ lệ mắc ở người XY bình thường là 1%.
Rối loạn nội tiết: Bệnh đái tháo đường, phổ biến hơn ở những bệnh nhân có KS so với dân số nói chung.
Tỷ lệ mắc các rối loạn tự miễn dịch gia tăng, chẳng hạn như bệnh lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp và hội chứng Sjogren ở bệnh nhân có KS so với các đối tượng nam khác có thể là do testosterone thấp hơn và nồng độ estrogen cao hơn, vì androgen có lẽ có khả năng bảo vệ chống lại tính tự miễn, trong khi estrogen có thể thúc đẩy rối loạn này [14]Xét nghiệm di truyền tế bào cho thấy bất thường về kiểu nhân, 47,XXY hoặc các kiểu nhân của các biến thể khác. Định lượng hormone máu cho thấy nồng độ FSH, LH và estradiol tăng trong huyết tương, còn testosterone thì giảm ở bệnh nhân 12-14 tuổi. Đáp ứng tăng testosterone khi tiêmhCG ở mức dưới bình thường. Gonadotropin niệu tăng do bất thường chức năng tế bào Leydig. Nồng độ osteocalcin huyết thanh tăng và tỉ lệ hydroxyl proline/creatinine tăng, phản ánh giảm tạo xương và tăng tái hấp thu xương.
Khảo sát hình ảnh cho thấy sa van hai lá trên siêu âm, giảm mật độ xương chi dưới, dính xương quay trụ, và răng bò trên X quang
Khảo sát mô học cho thấy tinh hoàn nhỏ, chắc với hiện tượng hyalin hoá, xơ hoá và teo ống sinh tinh kèm tăng sản khu trú của các tế bào Leydig hầu hết đã bị thoái hoá. Tế bào mầm giảm đáng kể hoặc không có. Hiện tượng sinh tinh trùng hiếm được bắt gặp. Ở bệnh nhân thể khảm, hyalin hoá và thoái hoá tiến triển ống sinh tinh xảy ra sau dậy thi mặc dù lúc dậy thì tinh hoàn có kích thước bình thường và có hiện tượng sinh tinh trùng. Mô học của vú to cho thấy tăng sản mô gian ống.
 
4. Điều trị
Xác định bệnh sớm rất có ích, mặc dù ít khi được chẩn đoán trước dậy thì. Điều trị nên hướng đến 3 mặt của bệnh: Thiểu năng sinh dục, vú to, và các vấn đề tâm lí xã hội.
Điều trị thay thế testosterone không có tác dụng đối với vô sinh do KS gây ra, nhưng nó điều chỉnh sự thiếu hụt androgen.  Liệu pháp này dẫn đến sự gia tăng của lông mặt và lông mu, sự phân bổ mỡ cơ thể nam tính hơn, suy nghĩ hướng đến mục tiêu hơn, cải thiện lòng tự trọng, ít mệt mỏi và khó chịu, và tăng ham muốn, sức mạnh và mật độ khoáng xương. 
 Thời gian tối ưu để bắt đầu liệu pháp thay thế testosterone là khi bắt đầu dậy thì, khoảng 11 - 12 tuổi.  Thời điểm này cho phép các bé trai có Klinefelter trải nghiệm những thay đổi ở tuổi dậy thì tương tự như các bạn cùng lứa và cho phép testosterone có tác dụng rõ rệt nhất đối với mật độ xương.  Khi chẩn đoán Klinefelter được phát hiện ở tuổi trưởng thành, liệu pháp thay thế testosterone vẫn có lợi trong việc tạo ra những thay đổi tích cực về tâm trạng và hành vi, khối lượng cơ và tính toàn vẹn của xương.
Phẫu thuật có thể được chỉ định đối với vú to. Vú to gây căng thẳng tâm lí xã hội đáng kể cho bệnh nhân và làm tăng nguy cơ ung thư vú.
Về tư vấn di truyền, thời điểm tốt nhất để thông báo bệnh cho người mắc Klinefelter là cuối tuổi thanh niên, khi anh ta đủ trưởng thành để hiểu về tình trạng bệnh.
5. Sàng lọc
Chẩn đoán hội chứng Klinefelter có thể được thực hiện trước sinh khi làm karyotyping nhiễm sắc thể trên một mẫu nước ối thu được  từ phụ nữ mang thai với độ tuổi mẹ cao. Cha mẹ của những đứa trẻ mắc Klinefelter nên được tư vấn cẩn thận về những biểu hiện lâm sàng có thể có ở trẻ. Đồng thời tư vấn di truyền cho họ nếu có nguyện vọng sinh con kế tiếp. Thông tin này có thể giúp cha mẹ cân nhắc liệu pháp thay thế testosterone sớm ở tuổi dậy thì và tăng nhận thức về khuyết tật học tập và các vấn đề xác định giới tính có thể xuất hiện trong thời thơ ấu hoặc thanh thiếu niên.
Tất cả các cậu bé ở độ tuổi đi học nên được kiểm tra tinh hoàn như là một phần của kiểm tra thể chất hoàn chỉnh, và những người khuyết tật học tập hoặc gặp rắc rối với bạn bè của họ đáng được quan tâm đặc biệt. Kích thước tinh hoàn dưới 4 mL, gynecomastia, taurodontism, chiều cao, chân dài bất thường và sải tay vượt quá chiều cao là manh mối quan trọng để chẩn đoán KS.  Vì các giá trị hoóc môn có thể vẫn bình thường, nếu có bất kỳ dấu hiệu nào trong số này, có thể sử dụng xét nghiệm nhiễm sắc thể đồi máu ngoại vi để phát hiện thêm nhiễm sắc thể X, nhưng kết quả có thể âm tính ở các cá thể khảm.  
Mặc dù đắt tiền và xâm lấn, sinh thiết tinh hoàn có thể thích hợp cho bệnh nhân muốn biết nếu có bất kỳ tế bào mầm nào. Quy trình này cũng hợp lý đối với nhiễm sắc thể đồ ở những người có kết quả lâm sàng đáng ngờ, kết quả âm tính của nhiễm sắc thể đồ máu ngoại biên và khảm có thể. 
Chẩn đoán của Klinefelter nên được xem xét ở những người đàn ông có khiếu nại liên quan đến suy sinh dục, ví dụ, mệt mỏi, yếu, gynecomastia, vô sinh, rối loạn cương dương và loãng xương.  Cần thực hiện đánh giá nội tiết tố để phân biệt Klinefelter, rối loạn suy tinh hoàn nguyên phát, từ một trong những suy sinh dục thứ phát hoặc quá trình tuyến yên.  Sự hiện diện của tinh hoàn nhỏ và nồng độ testosterone huyết thanh thấp với nồng độ FSH và LH tăng cao thường đủ để chẩn đoán.  Điều trị thay thế testosterone nên được bắt đầu sớm để giảm thiểu các tác động về thể chất và tâm lý khi thiếu androgen. Kiến thức về chẩn đoán Klinefelter rất quan trọng, không chỉ trong việc hiểu và điều trị các biểu hiện của rối loạn này mà còn làm cho bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng cảnh giác hơn với sự hiện diện hoặc phát triển của các tình trạng liên quan
6. Tiên lượng

• Các nghiên cứu ban đầu về nam hội chứng Klinefelter XXY cho thấy họ tăng nguy cơ rối loạn tâm thần, phạm tội và trì trệ trí tuệ.
• Trẻ nhỏ XXY hầu như không khác biệt so với trẻ khác.
• Mặc dù trẻ trai 47,XXY có thể trải qua nhiều khó khăn ở tuổi thanh thiếu niên với thành công hạn chế trong học tập, nhiều thất bại, khó khăn nghiêm trọng về hành vi, cảm xúc, nhưng hầu hết đều có thể tự lập, tách biệt khỏi gia đình khi bước vào tuổi trưởng thành. Một số hoàn thành giáo dục đại học và có khả năng làm việc bình thường.
• Quãng đời sống được xem là bình thường.
• Thiểu năng sinh dục, khoái cảm tình dục thấp và các vấn đề tâm lí xã hội có thể được điều trị với testosterone.
• Vú to có thể được sửa chữa bằng phẫu thuật.

 
Tài Liệu Tham Khảo
1.            Bojesen, A., S. Juul, and C.H. Gravholt, Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(2): p. 622-6.
2.            Klinefelter Jr, H.F., E.C. Reifenstein Jr, and F. Albright Jr, Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis without A-Leydigism, and increased excretion of follicle-stimulating hormone. The Journal of Clinical Endocrinology, 1942. 2(11): p. 615-627.
3.            Jacobs, P., et al., Klinefelter's syndrome: an analysis of the origin of the additional sex chromosome using molecular probes. Annals of human genetics, 1988. 52(2): p. 93-109.
4.            Mandoki, M.W., et al., A review of Klinefelter's syndrome in children and adolescents. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 1991. 30(2): p. 167-172.
5.            CAPELL, P.T., et al., The effect of short-term testosterone administration on serum FSH, LH and testosterone levels: evidence for selective abnormality in LH control in patients with Klinefelter's syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1973. 37(5): p. 752-759.
6.            Nielsen, J., et al., Serum testosterone of boys with karyotype 47, XXY (Klinefelter's syndrome) at birth. The Lancet, 1981. 318(8255): p. 1112-1113.
7.            Salbenblatt, J.A., et al., Pituitary-gonadal function in Klinefelter syndrome before and during puberty. Pediatric research, 1985. 19(1): p. 82.
8.            Mikamo, K., et al., Chromatin-positive Klinefelter’s syndrome: a quantitative analysis of spermatogonial deficiency at 3, 4, and 12 months of age. Fertility and sterility, 1968. 19(5): p. 731-739.
9.            Schibler, D., et al., Growth and body proportions in 54 boys and men with Klinefelter's syndrome. Helvetica paediatrica acta, 1974. 29(4): p. 325-333.
10.          Lanfranco, F., et al., Klinefelter's syndrome. The Lancet, 2004. 364(9430): p. 273-283.
11.          Witkin, H.A., et al., Criminality in XYY and XXY men. Science, 1976. 193(4253): p. 547-555.
12.          Barr, M., et al., The chromatin‐positive Klinefelter syndrome among patients in mental deficiency hospitals. Journal of Intellectual Disability Research, 1960. 4(2): p. 89-107.
13.          Sasco, A.J., A.B. Lowenfels, and P.P.D. Jong, epidemiology of male breast cancer. A meta‐analysis of published case‐control studies and discussion of selected aetiological factors. International journal of cancer, 1993. 53(4): p. 538-549.
14.       French, M. and P. Hughes, Systemic lupus erythematosus and Klinefelter's syndrome. Annals of the rheumatic diseases, 1983. 42(4): p. 471-473
 Sưu tầm và có bổ sung: BS Trần Văn Kiên - ThS. BS Nguyễn Đình Liên